«Теория большого взрыва» наглядно показывает: можно быть гением в физике или астрономии и при этом полным профаном в общении с противоположным полом или в решении бытовых вопросов. Именно эта аксиома лежит в основе комедийных ситуаций, в которые постоянно попадают четверо друзей-учёных. Молодые специалисты блестяще разбираются в законах природы, разработке самолётов и космических аппаратов, но теряют дар речи при виде симпатичной девушки. Многие неловкие и забавные эпизоды, показанные в сериале, были подсмотрены создателями в реальной жизни.
Главные герои сериала - молодые физики Леонард Хофстедтер и Шелдон Купер, типичные представители гик-культуры. Они увлекаются комиксами, фантастическими сериалами (особенно «Звёздным путём»), настольными и компьютерными играми, пейнтболом и фанатскими слётами. Их хобби разделяют аэрокосмический инженер Говард Воловиц и астрофизик Раджеш Кутраппали. Все четверо друзей работают в Калифорнийском технологическом институте в Пасадене, штат Калифорния. Их жизнь круто меняется, когда на одной лестничной площадке с Шелдоном и Леонардом поселяется начинающая актриса и официантка Пенни. Позже к основному составу присоединяются Стюарт Блум (владелец магазина комиксов), микробиолог Бернадетт Ростенковски (будущая жена Говарда) и нейробиолог Эми Фарра Фаулер (будущая жена Шелдона). С течением времени своеобразное социальное поведение учёных постепенно нормализуется и приходит в соответствие с общественными нормами.
